Primeira Vacina Autorreplicante de mRNA para COVID-19, KOSTAIVE® da CSL e da Arcturus Therapeutics é aprovada pela Comissão Europeia
- Daniel Sheanan Colmenero Lin
- 12 de mar.
- 9 min de leitura
Atualizado: 6 de mai.
Com relação risco-benefício desfavorável, a tecnologia levanta preocupações sobre contaminação e dispersão de replicons sem consentimento
A líder global em biotecnologia CSL (ASX: CSL; USOTC: CSLLY) e a pioneira em sa-mRNA Arcturus Therapeutics (Nasdaq: ARCT) anunciaram em 14 de fevereiro de 2025 que a Comissão Europeia (CE) concedeu autorização de comercialização para a KOSTAIVE ® (ARCT-154), uma A líder global em biotecnologia CSL (ASX: CSL; USOTC: CSLLY) e a pioneira em sa-mRNA Arcturus Therapeutics (Nasdaq: ARCT) anunciaram em 14 de fevereiro de 2025 que a Comissão Europeia (CE) concedeu autorização de comercialização para a KOSTAIVE ® (ARCT-154), uma vacina auto-amplificadora de mRNA COVID-19 COVID-19, para indivíduos com 18 anos ou mais. KOSTAIVE é a primeira vacina de sa-mRNA contra a COVID-19 a receber aprovação da CE. KOSTAIVE é atualmente comercializada no Japão contra a COVID-19. A aprovação segue um parecer positivo adotado pelo Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) sobre 12 de dezembro de 2024. A autorização de comercialização centralizada da KOSTAIVE é válida em todos os Estados-Membros da UE e nos países do EEE.
“Estamos trabalhando ativamente para otimizar a formulação do KOSTAIVE para melhor atender às necessidades dos profissionais de saúde e seus pacientes. Como a COVID-19 continua a ser uma ameaça global imprevisível, a CSL dedica-se a completar essas melhorias técnicas e disponibilizar essa vacina inovadora na Europa o mais rápido possível”, disse Jonathan Edelman, MD, Vice-Presidente Sênior da Unidade de Inovação de Vacinas, CSL.
Como o sa-mRNA funciona na vacina auto-amplificadora KOSTAIVE
Diferente do mRNA tradicional, o sa-mRNA é derivado de vírus de RNA de cadeia positiva (como os alfavírus ou o vírus da encefalite equina venezuelana) e contém uma sequência que permite sua replicação dentro das células humanas. Isso resulta numa produção muito maior de antígenos, potencializando a resposta imune com doses menores de RNA. Na prática, as vacinas de sa-mRNA para COVID instruem o corpo a produzir mais mRNA base para produção do antígeno Spike para aumentar a resposta imune.
O sa-mRNA é composto por duas partes principais:
1. Sequência de Replicação Viral: Contém genes que codificam uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp), uma enzima que permite a replicação do RNA dentro da célula.
2. Sequência Codificante do Antígeno: Codifica a proteína antigênica que será reconhecida pelo sistema imunológico (no caso da COVID-19, a proteína spike do SARS-CoV-2).
Quando o sa-mRNA é introduzido nas células, ele usa a maquinaria celular para produzir a RNA polimerase viral. Essa enzima, por sua vez, amplifica o RNA, gerando múltiplas cópias do mRNA que codifica o antígeno. Esse processo resulta numa produção muito maior da proteína antigênica em comparação com o mRNA tradicional, sem a necessidade de doses elevadas (Pardi et al., 2018; Maruggi et al., 2019).
Aplicação do sa-mRNA na vacina KOSTAIVE para COVID-19
O funcionamento da vacina KOSTAIVE pode ser descrito em etapas:
1. Entrega do sa-mRNA – o sa-mRNA é encapsulado em nanopartículas lipídicas (LNPs) que protegem o RNA da degradação e facilitam sua entrada nas células humanas (Brito et al., 2014).
2. Entrada na Célula – após a injeção, as LNPs fundem-se com as membranas celulares, liberando o sa-mRNA no citoplasma.
3. Replicação do RNA – o sa-mRNA usa a maquinaria celular para produzir a RNA polimerase viral, que amplifica o RNA, gerando múltiplas cópias do mRNA que codifica a proteína spike do SARS-CoV-2 (Vogel et al., 2018).
4. Produção do Antígeno – as cópias do mRNA são traduzidas em proteínas spike, que são apresentadas na superfície das células ou liberadas no ambiente extracelular.
5. Resposta Imune – as proteínas spike são reconhecidas pelo sistema imunológico, desencadeando uma resposta robusta, incluindo a produção de anticorpos neutralizantes e a ativação de células T (Sahin et al., 2014).
Segurança em ensaios clínicos
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado nas fases 1 (N = 100), 2 (N = 300), 3a (N = 600) e 3b (N = 16.000) integrado em 16 centros de estudo no Vietnã (Hồ et al. 2024) foi realizado ao abranger dados obtidos a partir da inscrição do primeiro participante da fase 1 em 15 de agosto de 2021 até 12 de janeiro de 2023 (ponto de corte para extração de dados para análises de segurança provisória e eficácia por protocolo da fase 3b). Cada uma dessas fases durou 3 meses e um primeiro ponto a ressaltar é que é incrível como as agências de saúde pública normalizaram a aprovação de terapias genéticas sem testes de longo prazo e com tão poucos participantes quando não há nem mais a suposta necessidade de aprovação emergencial, diga-se de passagem, forjada à época ao denegrir a existência de tratamentos alternativos baratos e eficazes.
Nas fases 1, 2 e 3a, 89,6% dos vacinados com ARCT-154 relataram pelo menos um evento adverso após a 1º dose, sendo que 74.5% relataram reações sistêmicas com 15,2% necessitando de atenção médica após a primeira dose (Tab. 1). Durante os ensaios clínicos para KOSTAIVE, cinco mortes e 118 reações adversas graves (1.5%) foram relatadas entre os participantes do estudo de fase 3b. Após uma análise do artigo e do extenso material suplementar associado, não foram encontradas as causas das mortes nem quais foram os eventos adversos graves, sendo apenas relatado que as mortes não estiveram relacionadas com a vacina KOSTAIVE. Façamos os cálculos: se 100 bilhões de pessoas fossem vacinadas com a vacina KOSTAIVE, teríamos 1,5 bilhões de reações adversas graves, muitas delas incapacitantes, sem cura ou reduzindo a expectativa de vida das vítimas. São números ultrajantes tratados pela mídia usualmente como casos raros. É preocupante que muitos dos autores do estudo são funcionários em tempo integral da Arcturus Therapeutics, levantando preocupações sobre o viés em suas conclusões devido a conflitos de interesses.
Outra preocupação que tem sido levantada por médicos, e que vai além da toxicidade das fórmulas e de elementos estranhos não-declarados nas mesmas, é que nenhum dos ensaios clínicos abordou a possibilidade de espalhamento dos produtos conhecida como efeito ‘shedding’ – que consiste no derramamento de mRNA para o exterior das células via exossomos. Este processo pode levar à contaminação de outrem por contato com a pele, ou mesmo pelo ar que respiramos, ao gerar respostas imunes e possíveis reações adversas mesmo em indivíduos não-vacinados. Falamos de uma dose de 10µg da vacina KOSTAIVE que contém aproximadamente 4,6 trilhões de moléculas de sa-mRNA que podem eventualmente se espalhar entre indivíduos sem consentimento ao se autorreplicar nas populações humanas. Está claro que a indústria farmacêutica e as agências reguladoras ignoram procedimentos de segurança quanto à replicação de mRNA sintético indefinida, o que pode promover a replicação descontrolada de antígenos tóxicos em larga escala.
Eficácia
Cálculos de eficácia são baseados na Redução de Risco Relativa, resultando numa eficácia alegada de 95,3% contra casos severos de COVID-19 (Tab. 2). Todavia, a Redução de Risco Absoluta (omitida em qualquer estudo tentando provar a eficácia das vacinas) girou na faixa de 0,5% (41/7723 – 2/7787), tal que o número necessário para vacinar para prevenir um caso severo de COVID girou em torno de 200 pessoas (1/0,005) (Para saber como são feitos os cálculos de eficácia absoluta e relativa clique aqui).
Com base em 1,5% de reações adversas graves demonstrado no estudo, vacinar 200 pessoas resultaria em 3 reações adversas graves na tentativa de salvar uma pessoa saudável de um caso severo de COVID-19. Logo, a relação custo-benefício é claramente desfavorável. Seguindo a mesma base de cálculo, seria necessário vacinar 964 pessoas para prevenir 1 morte por COVID-19, o que resultaria em aproximadamente 14,5 reações adversas graves.
Já na versão da própria CSL, a aprovação baseia-se em dados clínicos positivos de vários estudos, incluindo um estudo integrado de fase 1/2/3 que demonstra a eficácia e tolerabilidade do KOSTAIVE, e ensaios de reforço de Fase 3 COVID-19, que alcançaram resultados de imunogenicidade mais elevados em comparação com uma vacina convencional de mRNA COVID-19. Uma análise de seguimento que avaliou uma dose de reforço de KOSTAIVE também mostrou que a vacina provocou imunogenicidade superior e persistência de anticorpos até 12 meses após a vacinação contra múltiplas estirpes de SARS-CoV-2 em ambos os grupos etários de adultos mais jovens e mais velhos versus o mesmo comparador de mRNA.
"A tecnologia KOSTAIVE de sa-mRNA significa um grande avanço na inovação de vacinas, proporcionando o potencial para uma proteção mais ampla e duradoura. Esta aprovação destaca a promessa clínica do KOSTAIVE e sua capacidade de proteção contra o vírus COVID-19 em constante mudança", disse Joseph Payne, CEO da Arcturus.
É clarividente aos olhos de todos que há interesses particulares na aprovação dessas injeções experimentais que se sobrepujam à saúde pública. Devido ao exposto, a vacina KOSTAIVE nunca devia ter sido aprovada.
Estado atual do desenvolvimento de tecnologias auto-amplificadoras de mRNA
O Complexo Biofarmacêutico está se preparando para a implantação em larga escala de injeções de mRNA autorreplicantes (auto-amplificadoras). Atualmente, há ao menos 33 candidatos em desenvolvimento (Tab. 3).
A primeira injeção de replicon para uso humano recebeu autorização de uso emergencial (EUA) do Escritório do Controlador Geral de Medicamentos da Índia (DCGI) em junho de 2022: GEMCOVAC-19 da Gennova Biopharmaceuticals. Isso foi seguido pela aprovação imprudente dos EUA em junho de 2023 para GEMCOVAC-OM, uma injeção de reforço replicon que tem como alvo a cepa Omicron.
Em novembro de 2023, o Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão (MHLW) aprovou totalmente a injeção de replicon da CSL e da Arcturus Therapeutics: KOSTAIVE ARCT-154. Descartando todas as preocupações, o MHLW do Japão aprovou a injeção de reforço atualizada em setembro de 2024 para atingir a linhagem JN.1 das subvariantes Omicron.
Enquanto isso, o USDA aprovou discretamente uma injeção experimental de RNA auto-amplificador para cães desenvolvida pela Merck em junho de 2024: Nobivac NXT Canine Flu H3N2. Parece que a Merck está tentando camuflar o fato de que este produto é autorreplicante. A descrição primária do produto indica apenas que ele usa "tecnologia revolucionária de partículas de RNA". No entanto, a nova plataforma funciona por partículas de RNA direcionadas às células dendríticas, onde elas se autorreplicam e resultam na produção sustentada de antígenos.
A possibilidade de derramamento de produtos de cães para humanos ou outros animais nunca foi testada. Esta injeção está atualmente amplamente disponível para compra online e administração canina. Enquanto o Complexo Biofarmacêutico se esforça para obter injeções de mRNA auto-amplificadoras aprovadas para humanos, eles parecem não ter problemas em atingir nossos animais de estimação.
A implantação desta plataforma experimental continuou em setembro de 2024 para atingir gatos: Nobivac NXT FeLV. Em nenhum lugar do folheto do produto ele menciona o mecanismo de ação de autoamplificação do RNA. Eles esperam que os veterinários desavisados não pensem duas vezes antes de aceitar o produto 'novo e melhorado'. Os chamados dados de 'segurança' para este produto são os seguintes:
"Segurança demonstrada em condições de campo" de Dados em arquivo – Saúde Animal Merck.
Conclusões
Mesmo sem estarmos num estado de emergência para a saúde pública, terapias genéticas continuam sendo aprovadas no curto-prazo sem testes de segurança de longo-prazo adequados, com poucas cobaias humanas, e com relação risco-benefício altamente desfavorável. Se esses experimentos de transfecção têm sido aprovados a toque de caixa em humanos, parece ser ainda mais fácil e menos burocrático sua aprovação em animais. Devido ao caráter autorreplicante, há o risco de contaminação de replicons em larga escala entre não-vacinados, podendo ser um método de quebrar a barreira da hesitação de modo não consentido para dispersar antígenos tóxicos queiram ou não entre as populações humanas.
Referências Bibliográficas
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